Фолиеводефицитная анемия

Фолиевая кислота — синтетическая форма витамина В9. Природная форма, содержащаяся в продуктах питания, называется фолатами. Организм не синтезирует витамин В9 самостоятельно — он поступает исключительно с пищей.

Суточная потребность:

• взрослые — 400 мкг
• беременные — 400–800 мкг
• кормящие — 500 мкг
• дети — 50–400 мкг (в зависимости от возраста)

Запасы в организме составляют 5–10 мг — этого хватает примерно на 4–5 месяцев. При полном прекращении поступления витамина именно через этот срок появляется развёрнутая клиническая картина.

Главные функции фолиевой кислоты:

• участвует в синтезе ДНК и РНК — необходима для деления всех клеток организма
• обеспечивает нормальное кроветворение — стимулирует образование эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов
• превращает токсичный гомоцистеин в безвредный метионин — снижает сосудистые риски
• участвует в формировании нервной трубки плода в первые недели беременности
• влияет на работу нервной системы: участвует в синтезе серотонина и норадреналина
• улучшает регенерацию кожи и слизистых оболочек
• участвует в созревании сперматозоидов у мужчин
• участвует в синтезе иммуноглобулинов

Фолиевая кислота всасывается в двенадцатиперстной и тощей кишке. Затем поступает в кровоток и переносится в печень, где депонируется основной запас. Избыток выводится с мочой.

Усвоение фолатов из пищи зависит от нескольких условий:

• нормальная работа слизистой тонкого кишечника
• отсутствие воспалительных и структурных изменений кишки
• достаточный уровень витамина В12 — он необходим для правильного метаболизма фолатов в клетках

Важно: при термической обработке пищи фолаты разрушаются быстро — при варке теряется до 50–90% витамина. Поэтому основным источником фолатов должны быть свежие, термически необработанные продукты.

Дефицит фолатов развивается тремя путями: недостаточное поступление, повышенный расход или нарушение усвоения.

Недостаточное поступление с пищей

• несбалансированный рацион с дефицитом свежих овощей и зелени
• вегетарианство и веганство при скудном разнообразии рациона
• длительная термическая обработка продуктов (варка, тушение уничтожают большую часть фолатов)
• злоупотребление алкоголем — нарушает всасывание и обмен витамина В9
• голодание, нервная анорексия

Нарушение всасывания в кишечнике

• целиакия (глютеновая энтеропатия)
• болезнь Крона, неспецифический язвенный колит
• дивертикулит, амилоидоз кишечника
• резекция тонкой кишки, бариатрические операции
• поражение поджелудочной железы
• хронический алкоголизм (повреждает слизистую кишечника)
• дефицит витамина В12 — нарушает внутриклеточный метаболизм фолатов

Повышенный расход фолатов

• беременность и кормление грудью — потребность возрастает в 2–4 раза
• период интенсивного роста у детей и подростков
• хронические гемолитические анемии (ускоренное разрушение и обновление эритроцитов)
• псориаз, экзема и другие хронические кожные заболевания
• онкологические заболевания
• гипертиреоз (тиреотоксикоз)

Лекарственные препараты — антагонисты фолатов

Ряд препаратов блокирует обмен фолиевой кислоты:

• метотрексат (лечение онкозаболеваний, псориаза, ревматоидного артрита)
• противоэпилептические средства (фенобарбитал, карбамазепин, вальпроевая кислота)
• метформин (лечение сахарного диабета 2 типа)
• ко-тримоксазол (антибиотик)
• оральные контрацептивы при длительном применении

Усиленное выведение

• гемодиализ
• хронические заболевания почек и печени

Наследственные причины

Генетические дефекты ферментов фолатного цикла нарушают превращение фолатов в активную форму и обмен гомоцистеина. Три ключевых гена:

• MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) — ключевой фермент фолатного цикла. Наиболее изученные мутации: 677 C>T и 1298 A>C. При гомозиготной форме 677 C>T активность фермента снижается на 70%, нарушается превращение фолатов в активную форму (5-метилтетрагидрофолат), накапливается гомоцистеин. Мутация встречается часто: гомозиготы составляют 10–12% популяции, гетерозиготы — около 40%.
• MTR (метионин-синтаза) — катализирует В12-зависимое превращение гомоцистеина в метионин. Мутация 2756 A>G снижает активность фермента.
• MTRR (метионин-синтаза-редуктаза) — восстанавливает активность MTR. Мутация 66 A>G снижает активность фермента; в сочетании с мутацией MTHFR 677 C>T риск пороков нервной трубки у плода существенно возрастает.

Группы риска

• беременные и женщины, планирующие беременность
• кормящие матери
• дети и подростки в периоды интенсивного роста
• пожилые люди (снижение всасывания, однообразное питание)
• люди с алкогольной зависимостью
• пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника
• пациенты на гемодиализе
• принимающие антагонисты фолатов длительно
• недоношенные и маловесные новорождённые

По происхождению

• Врождённая — редкая форма, обусловленная генетическими дефектами транспорта и обмена фолатов. Чаще всего связана с мутациями в генах MTHFR (наиболее распространены 677 C>T и 1298 A>C), MTR (2756 A>G) и MTRR (66 A>G). При этих мутациях фолаты из пищи не могут полноценно превращаться в активную форму — даже при достаточном поступлении с едой клетки испытывают дефицит.
• Приобретённая — наиболее распространённая форма

По причине (классификация МКБ-10)

• D52.0 — Фолиеводефицитная анемия, связанная с питанием
• D52.1 — Фолиеводефицитная анемия медикаментозная
• D52.8 — Другие фолиеводефицитные анемии
• D52.9 — Фолиеводефицитная анемия неуточненная

По выраженности проявлений

• Скрытая (латентная) — дефицит фолатов без явных клинических симптомов, выявляется только лабораторно
• Манифестная — впервые выявленные симптомы анемии
• Явная — выраженные симптомы на протяжении длительного времени

Стадии развития

Болезнь развивается постепенно. Первые 4–5 месяцев после прекращения поступления фолатов организм расходует депо — явных симптомов нет. После истощения запасов нарушается кроветворение, появляется клиническая картина.

Симптомы ФДА делятся на два синдрома.

Анемический синдром (следствие гипоксии тканей)

• общая слабость, быстрая утомляемость или повышенная возбудимость
• бледность кожи и слизистых, иногда с лёгким желтушным оттенком (из-за распада крупных неполноценных эритроцитов)
• головокружение, головные боли
• одышка и учащённое сердцебиение при нагрузке и в покое
• снижение артериального давления
• нарушения сна
• в тяжёлых случаях — обмороки

Гастроэнтерологический синдром

• снижение аппетита, тошнота
• ощущение тяжести в животе
• нарушение стула
• глоссит — воспаление языка: жжение, боль, дискомфорт, изменение вкуса. Характерен в большей степени для сочетанной В12-фолиеводефицитной анемии
• ангулярный стоматит — трещины и заеды в уголках рта
• в тяжёлых формах — увеличение селезёнки

Чем ФДА отличается от В12-дефицитной анемии

Картина крови при обеих анемиях схожа (макроцитарная гиперхромная анемия), однако есть принципиальные различия:

Важно: нельзя лечить ФДА фолиевой кислотой, не исключив предварительно дефицит В12. Изолированный приём фолиевой кислоты при скрытом В12-дефиците может временно улучшить картину крови, но ускорить и усугубить неврологические нарушения.

Беременные — группа наивысшего риска

Фолиевая кислота критически важна в первые 28 дней после зачатия — именно в этот период формируется нервная трубка плода, из которой развивается головной и спинной мозг. Большинство женщин ещё не знают о беременности в этот срок. Именно поэтому фолиевую кислоту начинают принимать за 1–3 месяца до планируемого зачатия.

Дефицит фолатов при беременности повышает риск:

• пороков развития нервной трубки (анэнцефалия, расщепление позвоночника, энцефалоцеле)
• гидроцефалии
• расщелины нёба («волчья пасть»)
• пороков сердца у плода
• самопроизвольного прерывания беременности
• преждевременных родов
• фетоплацентарной недостаточности
• задержки развития плода

Дети

Особенно уязвимы недоношенные и дети с малой массой тела при рождении. У детей раннего возраста дефицит фолатов проявляется вялостью или повышенной возбудимостью, задержкой физического и психического развития. Риски повышены при вскармливании цельным козьим молоком (бедно фолатами) или неадаптированными смесями.

Пожилые

С возрастом снижается всасывание витаминов в кишечнике, питание становится менее разнообразным. Алкоголизм среди пожилых — дополнительный фактор, нарушающий обмен фолатов.

Пациенты с хроническими заболеваниями кишечника

При целиакии, болезни Крона, НЯК даже полноценный рацион не гарантирует достаточного поступления фолатов из-за нарушения всасывания. Этим пациентам часто показана постоянная профилактическая терапия.

Принимающие антагонисты фолатов

Пациентам на длительной терапии метотрексатом, противоэпилептическими препаратами, метформином необходим регулярный контроль уровня фолатов и при необходимости — их восполнение.

Пороки развития плода

Наиболее серьёзное и необратимое осложнение. Дефицит фолатов в первые недели беременности нарушает закрытие нервной трубки, что приводит к:

• анэнцефалии — отсутствию большей части головного мозга (несовместимо с жизнью)
• расщепление позвоночника — незаращению позвоночного канала; тяжесть варьирует от косметического дефекта до паралича нижних конечностей и нарушения тазовых функций
• энцефалоцеле — черепно-мозговая грыжа

Сердечно-сосудистые осложнения

Нехватка фолатов → накопление гомоцистеина → повреждение эндотелия сосудов → риск атеросклероза, тромбоза, инфаркта и инсульта. Российские клинические рекомендации относят гипергомоцистеинемию к фактору сердечно-сосудистого риска. Следует отметить, что некоторые международные исследования не подтвердили прямой причинно-следственной связи между уровнем гомоцистеина и сердечно-сосудистыми событиями — этот вопрос продолжает изучаться.

Неврологические осложнения

При изолированной ФДА неврологические нарушения нетипичны. Однако при сочетании с дефицитом В12 возникает периферическая нейропатия: онемение, покалывание, слабость в конечностях — вплоть до тяжёлого фуникулярного миелоза.

Иммунные и инфекционные осложнения

При тяжёлой ФДА снижается количество лейкоцитов и тромбоцитов. Это повышает восприимчивость к инфекциям и риск кровотечений.

Осложнения у мужчин

Фолиевая кислота участвует в созревании сперматозоидов. Длительный дефицит повышает риск мужского бесплодия.

Сердечная недостаточность

При длительном тяжёлом течении — нарушения ритма сердца, снижение сократительной способности миокарда.

Психиатрические осложнения

Дефицит фолатов ухудшает течение шизофрении и эпилепсии. Связан с повышенным риском депрессии (фолиевая кислота участвует в синтезе серотонина и норадреналина).

При подозрении на ФДА обращаются к терапевту. При необходимости врач направит к гематологу, неврологу или гастроэнтерологу.

Важно: диагностику необходимо провести до начала лечения. ФДА нередко сочетается с дефицитом В12 и железа — без уточнения картины лечение может быть неполным или вредным.

Основные анализы

Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой:

В мазке крови: тельца Жолли, кольца Кебота (B12), гиперсегментация ядер нейтрофилов (≥ 5 сегментов) — характерный признак мегалобластной анемии.

Биохимический анализ крови:

Дополнительные исследования

• Антиглобулиновый тест (проба Кумбса) — исключить аутоиммунную гемолитическую анемию
• ТТГ — исключить патологию щитовидной железы
• ФГДС и колоноскопия — при подозрении на патологию ЖКТ как причину нарушения всасывания
• УЗИ органов брюшной полости — оценить состояние печени, селезёнки
• ЭКГ — оценить влияние анемии на сердечно-сосудистую систему
• Миелограмма (пункция костного мозга) — только в сложных диагностических случаях, когда необходимо исключить миелодиспластический синдром или другие заболевания крови

Основной метод: препараты фолиевой кислоты

Назначается фолиевая кислота в таблетках в дозе 1–5 мг в сутки. Дозу, режим и длительность приёма определяет врач индивидуально — в зависимости от выраженности дефицита, причины, возраста и сопутствующих заболеваний. При нарушении всасывания доза увеличивается.

Длительность лечения: обычно 4–6 недель при алиментарном дефиците. При нарушении всасывания — месяцы и годы под наблюдением гематолога.

Контроль эффективности:

• через 14 дней от начала лечения — общий анализ крови (первый признак ответа: повышение ретикулоцитов)
• затем — еженедельно в течение 4 недель
• после нормализации показателей — 1 раз в 2 месяца
• уровень фолиевой кислоты — 1 раз в 3 месяца

Симптомы анемии обычно проходят на 10–14-й день лечения.

При сочетанном дефиците В12

Если ФДА сочетается с дефицитом витамина В12, его восполняют параллельно — как правило, инъекционно. Изолированный приём фолиевой кислоты без коррекции В12-дефицита недопустим.

Устранение причины

Лечение будет неполным без устранения фактора, вызвавшего дефицит:

• при алкоголизме — отказ от алкоголя
• при заболеваниях ЖКТ — лечение основного заболевания
• при приёме антагонистов фолатов — коррекция схемы терапии с лечащим врачом
• при хронической кровопотере или гемолизе — лечение основной патологии

Гомоцистеин и профилактический приём фолиевой кислоты

При повышенном уровне гомоцистеина российские клинические рекомендации предусматривают назначение фолиевой кислоты с профилактической целью для снижения сердечно-сосудистых рисков. Вместе с тем ряд международных исследований не подтвердил прямого влияния снижения гомоцистеина на частоту сердечно-сосудистых событий. Решение о профилактическом приёме принимается совместно с лечащим врачом.

Диета — обязательная часть лечения при алиментарном дефиците и важная часть профилактики. Ключевое правило: есть продукты, богатые фолатами, в свежем или минимально обработанном виде.

Продукты с высоким содержанием фолатов

*Суточная норма для взрослого — 400 мкг.

Важно о термообработке: при варке разрушается 50–90% фолатов. Предпочтительно употреблять зелень, овощи и фрукты в свежем виде. Если варить — кратко, в минимальном количестве воды.

Что снижает усвоение фолатов

• Алкоголь — нарушает всасывание и усиливает выведение фолатов с мочой
• Длительная термическая обработка — уничтожает большую часть витамина

Примерное меню при ФДА

• Завтрак: омлет со шпинатом и зеленью + апельсиновый сок
• Обед: суп с чечевицей + салат из свежих овощей (капуста, морковь, зелень)
• Ужин: говяжья печень с брокколи на пару
• Перекус: авокадо, банан или горсть орехов

• Сбалансированное питание с достаточным количеством свежих овощей, зелени, бобовых и субпродуктов
• Отказ от алкоголя или его резкое ограничение
• Фолиевая кислота при планировании беременности: начинать приём за 1–3 месяца до зачатия в дозе 400 мкг/сут и продолжать весь первый триместр. Женщинам из группы риска (пороки нервной трубки в анамнезе, приём антиэпилептических препаратов) — 4–5 мг/сут по назначению врача
• Регулярный контроль уровня фолатов для групп риска: пациентов с заболеваниями ЖКТ, на гемодиализе, принимающих антагонисты фолатов
• Своевременное лечение заболеваний кишечника, нарушающих всасывание
• Профилактический приём фолиевой кислоты недоношенным и маловесным детям — по назначению педиатра

Запишитесь на приём, если вы замечаете:

• постоянную усталость, не проходящую после отдыха
• бледность кожи, особенно с желтоватым оттенком
• шум в ушах, головокружение
• снижение аппетита и необъяснимую потерю веса
• жжение языка или трещины в уголках рта

Обратитесь незамедлительно, если:

• выраженная одышка в покое
• сильное сердцебиение или перебои в работе сердца
• обморок или предобморочное состояние
• онемение или слабость в конечностях — возможен сочетанный дефицит В12

Особо важно при беременности: если вы не принимали фолиевую кислоту до и в начале беременности — обратитесь к акушеру-гинекологу при первой возможности.

• Клинические рекомендации «Фолиеводефицитная анемия». Разработчики: Национальное гематологическое общество, Национальное общество детских гематологов, онкологов, РНМОТ. — 2024.
• Национальное гематологическое общество. Фолиеводефицитная анемия: клинические рекомендации. — 2021. — 15 с.
• Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Методические рекомендации. — М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009. — 36 с.
• Каражанова Л.К., Жунуспекова А.С. Гипергомоцистеинемия как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (обзор литературы) // Наука и здравоохранение. — 2016. — № 4. — С. 129–144.
• Бицадзе В.О. и др. Фолатдефицитные состояния в акушерской практике и проблема их коррекции // Акушерство, гинекология и репродукция. — 2016. — Т. 10, № 1. — С. 38–48.
• Богданова Т.М. и др. Фолиевая кислота, история открытия, тератогенное влияние недостаточности В9 // Психосоматические и интегративные исследования. — 2018. — Т. 4, № 4. — С. 403.
• Дикке Г.Б. Профилактика фолат-чувствительных аномалий плода у женщин с высоким риском // РМЖ. Мать и дитя. — 2017. — Т. 25, № 15. — С. 1096–1100.
• Богданов А.Н., Мазуров В.И. Мегалобластные анемии // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. — 2010. — № 4. — С. 85–86.
• Бокарев И.Н., Попова Л.В. Внутренние болезни. Дифференциальная диагностика и лечение. — М.: МИА, 2015. — 776 с.
• Афанасьев Б.В. и др. Гематология: руководство для врачей. — 3-е изд. — СПб., 2019. — 639 с.
• Aisen P.S. et al. High-dose B vitamin supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease // JAMA. — 2008; 15: 1774–1783. (Данные об отсутствии влияния снижения гомоцистеина на когнитивный статус)
• Alawneh I. et al. Role of plasma homocysteine levels and other associated factors with coronary artery disease // Pan African Medical Journal. — 2022; 42.
• Yuan H.-F. et al. Effect of folate deficiency on spermatogenesis // Oncotarget. — 2017; 15: 24130–24141. (Роль фолатов в мужской репродуктивной функции)