Фолиеводефицитная анемия

Фолиевая кислота — синтетическая форма витамина В9. Природная форма, содержащаяся в продуктах питания, называется фолатами. Организм не синтезирует витамин В9 самостоятельно — он поступает исключительно с пищей.

Суточная потребность:

• взрослые — 400 мкг
• беременные — 400–800 мкг
• кормящие — 500 мкг
• дети — 50–400 мкг (в зависимости от возраста)

Запасы в организме составляют 5–10 мг — этого хватает примерно на 4–5 месяцев. При полном прекращении поступления витамина именно через этот срок появляется развёрнутая клиническая картина.

Главные функции фолиевой кислоты:

• участвует в синтезе ДНК и РНК — необходима для деления всех клеток организма
• обеспечивает нормальное кроветворение — стимулирует образование эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов
• превращает токсичный гомоцистеин в безвредный метионин — снижает сосудистые риски
• участвует в формировании нервной трубки плода в первые недели беременности
• влияет на работу нервной системы: участвует в синтезе серотонина и норадреналина
• улучшает регенерацию кожи и слизистых оболочек
• участвует в созревании сперматозоидов у мужчин
• участвует в синтезе иммуноглобулинов

Фолиевая кислота всасывается в двенадцатиперстной и тощей кишке. Затем поступает в кровоток и переносится в печень, где депонируется основной запас. Избыток выводится с мочой.

Усвоение фолатов из пищи зависит от нескольких условий:

• нормальная работа слизистой тонкого кишечника
• отсутствие воспалительных и структурных изменений кишки
• достаточный уровень витамина В12 — он необходим для правильного метаболизма фолатов в клетках

Важно: при термической обработке пищи фолаты разрушаются быстро — при варке теряется до 50–90% витамина. Поэтому основным источником фолатов должны быть свежие, термически необработанные продукты.

Дефицит фолатов развивается тремя путями: недостаточное поступление, повышенный расход или нарушение усвоения.

Недостаточное поступление с пищей

• несбалансированный рацион с дефицитом свежих овощей и зелени
• вегетарианство и веганство при скудном разнообразии рациона
• длительная термическая обработка продуктов (варка, тушение уничтожают большую часть фолатов)
• злоупотребление алкоголем — нарушает всасывание и обмен витамина В9
• голодание, нервная анорексия

Нарушение всасывания в кишечнике

• целиакия (глютеновая энтеропатия)
• болезнь Крона, неспецифический язвенный колит
• дивертикулит, амилоидоз кишечника
• резекция тонкой кишки, бариатрические операции
• поражение поджелудочной железы
• хронический алкоголизм (повреждает слизистую кишечника)
• дефицит витамина В12 — нарушает внутриклеточный метаболизм фолатов

Повышенный расход фолатов

• беременность и кормление грудью — потребность возрастает в 2–4 раза
• период интенсивного роста у детей и подростков
• хронические гемолитические анемии (ускоренное разрушение и обновление эритроцитов)
• псориаз, экзема и другие хронические кожные заболевания
• онкологические заболевания
• гипертиреоз (тиреотоксикоз)

Лекарственные препараты — антагонисты фолатов

Ряд препаратов блокирует обмен фолиевой кислоты:

• метотрексат (лечение онкозаболеваний, псориаза, ревматоидного артрита)
• противоэпилептические средства (фенобарбитал, карбамазепин, вальпроевая кислота)
• метформин (лечение сахарного диабета 2 типа)
• ко-тримоксазол (антибиотик)
• оральные контрацептивы при длительном применении

Усиленное выведение

• гемодиализ
• хронические заболевания почек и печени

Наследственные причины

 Генетические дефекты ферментов фолатного цикла нарушают превращение фолатов в активную форму и обмен гомоцистеина. Три ключевых гена:

• MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) — ключевой фермент фолатного цикла. Наиболее изученные мутации: 677 C>T и 1298 A>C. При гомозиготной форме 677 C>T активность фермента снижается на 70%, нарушается превращение фолатов в активную форму (5-метилтетрагидрофолат), накапливается гомоцистеин. Мутация встречается часто: гомозиготы составляют 10–12% популяции, гетерозиготы — около 40%.
• MTR (метионин-синтаза) — катализирует В12-зависимое превращение гомоцистеина в метионин. Мутация 2756 A>G снижает активность фермента.
• MTRR (метионин-синтаза-редуктаза) — восстанавливает активность MTR. Мутация 66 A>G снижает активность фермента; в сочетании с мутацией MTHFR 677 C>T риск пороков нервной трубки у плода существенно возрастает.

Группы риска

• беременные и женщины, планирующие беременность
• кормящие матери
• дети и подростки в периоды интенсивного роста
• пожилые люди (снижение всасывания, однообразное питание)
• люди с алкогольной зависимостью
• пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника
• пациенты на гемодиализе
• принимающие антагонисты фолатов длительно
• недоношенные и маловесные новорождённые

По происхождению

• Врождённая — редкая форма, обусловленная генетическими дефектами транспорта и обмена фолатов. Чаще всего связана с мутациями в генах MTHFR (наиболее распространены 677 C>T и 1298 A>C), MTR (2756 A>G) и MTRR (66 A>G). При этих мутациях фолаты из пищи не могут полноценно превращаться в активную форму — даже при достаточном поступлении с едой клетки испытывают дефицит.
• Приобретённая — наиболее распространённая форма

По причине (классификация МКБ-10)

• D52.0 — Фолиеводефицитная анемия, связанная с питанием
• D52.1 — Фолиеводефицитная анемия медикаментозная
• D52.8 — Другие фолиеводефицитные анемии
• D52.9 — Фолиеводефицитная анемия неуточненная

По выраженности проявлений

• Скрытая (латентная) — дефицит фолатов без явных клинических симптомов, выявляется только лабораторно
• Манифестная — впервые выявленные симптомы анемии
• Явная — выраженные симптомы на протяжении длительного времени

Стадии развития

Болезнь развивается постепенно. Первые 4–5 месяцев после прекращения поступления фолатов организм расходует депо — явных симптомов нет. После истощения запасов нарушается кроветворение, появляется клиническая картина.

Симптомы ФДА делятся на два синдрома.

Анемический синдром (следствие гипоксии тканей)

• общая слабость, быстрая утомляемость или повышенная возбудимость
• бледность кожи и слизистых, иногда с лёгким желтушным оттенком (из-за распада крупных неполноценных эритроцитов)
• головокружение, головные боли
• одышка и учащённое сердцебиение при нагрузке и в покое
• снижение артериального давления
• нарушения сна
• в тяжёлых случаях — обмороки

Гастроэнтерологический синдром

• снижение аппетита, тошнота
• ощущение тяжести в животе
• нарушение стула
• глоссит — воспаление языка: жжение, боль, дискомфорт, изменение вкуса. Характерен в большей степени для сочетанной В12-фолиеводефицитной анемии
• ангулярный стоматит — трещины и заеды в уголках рта
• в тяжёлых формах — увеличение селезёнки

Чем ФДА отличается от В12-дефицитной анемии

Картина крови при обеих анемиях схожа (макроцитарная гиперхромная анемия), однако есть принципиальные различия:

Важно: нельзя лечить ФДА фолиевой кислотой, не исключив предварительно дефицит В12. Изолированный приём фолиевой кислоты при скрытом В12-дефиците может временно улучшить картину крови, но ускорить и усугубить неврологические нарушения.

Беременные — группа наивысшего риска

Фолиевая кислота критически важна в первые 28 дней после зачатия — именно в этот период формируется нервная трубка плода, из которой развивается головной и спинной мозг. Большинство женщин ещё не знают о беременности в этот срок. Именно поэтому фолиевую кислоту начинают принимать за 1–3 месяца до планируемого зачатия.

Дефицит фолатов при беременности повышает риск:

• пороков развития нервной трубки (анэнцефалия, расщепление позвоночника, энцефалоцеле)
• гидроцефалии
• расщелины нёба («волчья пасть»)
• пороков сердца у плода
• самопроизвольного прерывания беременности
• преждевременных родов
• фетоплацентарной недостаточности
• задержки развития плода

Дети

Особенно уязвимы недоношенные и дети с малой массой тела при рождении. У детей раннего возраста дефицит фолатов проявляется вялостью или повышенной возбудимостью, задержкой физического и психического развития. Риски повышены при вскармливании цельным козьим молоком (бедно фолатами) или неадаптированными смесями.

Пожилые

С возрастом снижается всасывание витаминов в кишечнике, питание становится менее разнообразным. Алкоголизм среди пожилых — дополнительный фактор, нарушающий обмен фолатов.

Пациенты с хроническими заболеваниями кишечника

При целиакии, болезни Крона, НЯК даже полноценный рацион не гарантирует достаточного поступления фолатов из-за нарушения всасывания. Этим пациентам часто показана постоянная профилактическая терапия.

Принимающие антагонисты фолатов

Пациентам на длительной терапии метотрексатом, противоэпилептическими препаратами, метформином необходим регулярный контроль уровня фолатов и при необходимости — их восполнение.

Пороки развития плода

Наиболее серьёзное и необратимое осложнение. Дефицит фолатов в первые недели беременности нарушает закрытие нервной трубки, что приводит к:

• анэнцефалии — отсутствию большей части головного мозга (несовместимо с жизнью)
• расщепление позвоночника — незаращению позвоночного канала; тяжесть варьирует от косметического дефекта до паралича нижних конечностей и нарушения тазовых функций
• энцефалоцеле — черепно-мозговая грыжа

Сердечно-сосудистые осложнения

Нехватка фолатов → накопление гомоцистеина → повреждение эндотелия сосудов → риск атеросклероза, тромбоза, инфаркта и инсульта. Российские клинические рекомендации относят гипергомоцистеинемию к фактору сердечно-сосудистого риска. Следует отметить, что некоторые международные исследования не подтвердили прямой причинно-следственной связи между уровнем гомоцистеина и сердечно-сосудистыми событиями — этот вопрос продолжает изучаться.

Неврологические осложнения

При изолированной ФДА неврологические нарушения нетипичны. Однако при сочетании с дефицитом В12 возникает периферическая нейропатия: онемение, покалывание, слабость в конечностях — вплоть до тяжёлого фуникулярного миелоза.

Иммунные и инфекционные осложнения

При тяжёлой ФДА снижается количество лейкоцитов и тромбоцитов. Это повышает восприимчивость к инфекциям и риск кровотечений.

Осложнения у мужчин

Фолиевая кислота участвует в созревании сперматозоидов. Длительный дефицит повышает риск мужского бесплодия.

Сердечная недостаточность

При длительном тяжёлом течении — нарушения ритма сердца, снижение сократительной способности миокарда.

Психиатрические осложнения

Дефицит фолатов ухудшает течение шизофрении и эпилепсии. Связан с повышенным риском депрессии (фолиевая кислота участвует в синтезе серотонина и норадреналина).

При подозрении на ФДА обращаются к терапевту. При необходимости врач направит к гематологу, неврологу или гастроэнтерологу.

Важно: диагностику необходимо провести до начала лечения. ФДА нередко сочетается с дефицитом В12 и железа — без уточнения картины лечение может быть неполным или вредным.

Основные анализы

Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой:

В мазке крови: тельца Жолли, кольца Кебота (В-12), гиперсегментация ядер нейтрофилов (≥ 5 сегментов) — характерный признак мегалобластной анемии.

Биохимический анализ крови:

Дополнительные исследования

• Антиглобулиновый тест (проба Кумбса) — исключить аутоиммунную гемолитическую анемию
• ТТГ — исключить патологию щитовидной железы
• ФГДС и колоноскопия — при подозрении на патологию ЖКТ как причину нарушения всасывания
• УЗИ органов брюшной полости — оценить состояние печени, селезёнки
• ЭКГ — оценить влияние анемии на сердечно-сосудистую систему
• Миелограмма (пункция костного мозга) — только в сложных диагностических случаях, когда необходимо исключить миелодиспластический синдром или другие заболевания крови

Основной метод: препараты фолиевой кислоты

Назначается фолиевая кислота в таблетках в дозе 1–5 мг в сутки. Дозу, режим и длительность приёма определяет врач индивидуально — в зависимости от выраженности дефицита, причины, возраста и сопутствующих заболеваний. При нарушении всасывания доза увеличивается.

Длительность лечения: обычно 4–6 недель при алиментарном дефиците. При нарушении всасывания — месяцы и годы под наблюдением гематолога.

Контроль эффективности:

• через 14 дней от начала лечения — общий анализ крови (первый признак ответа: повышение ретикулоцитов)
• затем — еженедельно в течение 4 недель
• после нормализации показателей — 1 раз в 2 месяца
• уровень фолиевой кислоты — 1 раз в 3 месяца

Симптомы анемии обычно проходят на 10–14-й день лечения.

При сочетанном дефиците В12

Если ФДА сочетается с дефицитом витамина В12, его восполняют параллельно — как правило, инъекционно. Изолированный приём фолиевой кислоты без коррекции В12-дефицита недопустим.

Устранение причины

Лечение будет неполным без устранения фактора, вызвавшего дефицит:

• при алкоголизме — отказ от алкоголя
• при заболеваниях ЖКТ — лечение основного заболевания
• при приёме антагонистов фолатов — коррекция схемы терапии с лечащим врачом
• при хронической кровопотере или гемолизе — лечение основной патологии

Гомоцистеин и профилактический приём фолиевой кислоты

При повышенном уровне гомоцистеина российские клинические рекомендации предусматривают назначение фолиевой кислоты с профилактической целью для снижения сердечно-сосудистых рисков. Вместе с тем ряд международных исследований не подтвердил прямого влияния снижения гомоцистеина на частоту сердечно-сосудистых событий. Решение о профилактическом приёме принимается совместно с лечащим врачом.

На приём обратилась пациентка 42 лет с жалобами на слабость, повышенную утомляемость, длительно сохраняющиеся трещины в уголках рта и шелушение кожи вокруг губ. Симптомы появились около месяца назад и постепенно усиливались.

Из анамнеза известно о наличии хронического гастрита. Последняя ФГДС проводилась около трёх лет назад, однако заключение исследования не сохранилось.

При осмотре отмечались бледность и сухость кожных покровов, трещины в уголках рта и шелушение кожи вокруг губ. Других патологических изменений выявлено не было.

Пациентке назначили лабораторные анализы и инструментальные исследования. По результатам обследования были выявлены снижение уровня гемоглобина, витамина В12 и фолиевой кислоты, а также гиперхромная анемия. При проведении ФГДС диагностирован атрофический гастрит.

На основании полученных данных установлен диагноз: сочетанная В12- и фолиеводефицитная анемия на фоне атрофического гастрита.

Назначено лечение препаратами витамина В12 и фолиевой кислоты. Также пациентке рекомендовано дополнительное обследование по поводу атрофического гастрита.

Уже через 14 дней после начала лечения жалобы исчезли. Общая продолжительность терапии составила два месяца, после чего показатели крови нормализовались.

Диета — обязательная часть лечения при алиментарном дефиците и важная часть профилактики. Ключевое правило: есть продукты, богатые фолатами, в свежем или минимально обработанном виде.

Продукты с высоким содержанием фолатов

*Суточная норма для взрослого — 400 мкг.

Важно о термообработке: при варке разрушается 50–90% фолатов. Предпочтительно употреблять зелень, овощи и фрукты в свежем виде. Если варить — кратко, в минимальном количестве воды.

Что снижает усвоение фолатов

• Алкоголь — нарушает всасывание и усиливает выведение фолатов с мочой
• Длительная термическая обработка — уничтожает большую часть витамина

Примерное меню при ФДА

• Завтрак: омлет со шпинатом и зеленью + апельсиновый сок
• Обед: суп с чечевицей + салат из свежих овощей (капуста, морковь, зелень)
• Ужин: говяжья печень с брокколи на пару
• Перекус: авокадо, банан или горсть орехов

• Сбалансированное питание с достаточным количеством свежих овощей, зелени, бобовых и субпродуктов
• Отказ от алкоголя или его резкое ограничение
• Фолиевая кислота при планировании беременности: начинать приём за 1–3 месяца до зачатия в дозе 400 мкг/сут и продолжать весь первый триместр. Женщинам из группы риска (пороки нервной трубки в анамнезе, приём антиэпилептических препаратов) — 4–5 мг/сут по назначению врача
• Регулярный контроль уровня фолатов для групп риска: пациентов с заболеваниями ЖКТ, на гемодиализе, принимающих антагонисты фолатов
• Своевременное лечение заболеваний кишечника, нарушающих всасывание
• Профилактический приём фолиевой кислоты недоношенным и маловесным детям — по назначению педиатра

Запишитесь на приём, если вы замечаете:

• постоянную усталость, не проходящую после отдыха
• бледность кожи, особенно с желтоватым оттенком
• шум в ушах, головокружение
• снижение аппетита и необъяснимую потерю веса
• жжение языка или трещины в уголках рта

Обратитесь незамедлительно, если:

• выраженная одышка в покое
• сильное сердцебиение или перебои в работе сердца
• обморок или предобморочное состояние
• онемение или слабость в конечностях — возможен сочетанный дефицит В12

Особо важно при беременности: если вы не принимали фолиевую кислоту до и в начале беременности — обратитесь к акушеру-гинекологу при первой возможности.

1. Клинические рекомендации «Фолиеводефицитная анемия». Разработчики: Национальное гематологическое общество, Национальное общество детских гематологов, онкологов, РНМОТ. — 2024.

2. Национальное гематологическое общество. Фолиеводефицитная анемия: клинические рекомендации. — 2021. — 15 с.

3. Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации. Методические рекомендации. — М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2009. — 36 с.

4. Каражанова Л.К., Жунуспекова А.С. Гипергомоцистеинемия как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (обзор литературы) // Наука и здравоохранение. — 2016. — № 4. — С. 129–144.

5. Бицадзе В.О. и др. Фолатдефицитные состояния в акушерской практике и проблема их коррекции // Акушерство, гинекология и репродукция. — 2016. — Т. 10, № 1. — С. 38–48.

6. Богданова Т.М. и др. Фолиевая кислота, история открытия, тератогенное влияние недостаточности В9 // Психосоматические и интегративные исследования. — 2018. — Т. 4, № 4. — С. 403.

7. Дикке Г.Б. Профилактика фолат-чувствительных аномалий плода у женщин с высоким риском // РМЖ. Мать и дитя. — 2017. — Т. 25, № 15. — С. 1096–1100.

8. Богданов А.Н., Мазуров В.И. Мегалобластные анемии // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. — 2010. — № 4. — С. 85–86.

9. Бокарев И.Н., Попова Л.В. Внутренние болезни. Дифференциальная диагностика и лечение. — М.: МИА, 2015. — 776 с.

10. Афанасьев Б.В. и др. Гематология: руководство для врачей. — 3-е изд. — СПб., 2019. — 639 с.

11. Aisen P.S. et al. High-dose B vitamin supplementation and cognitive decline in Alzheimer disease // JAMA. — 2008; 15: 1774–1783. (Данные об отсутствии влияния снижения гомоцистеина на когнитивный статус)

12. Alawneh I. et al. Role of plasma homocysteine levels and other associated factors with coronary artery disease // Pan African Medical Journal. — 2022; 42.

13. Yuan H.-F. et al. Effect of folate deficiency on spermatogenesis // Oncotarget. — 2017; 15: 24130–24141. (Роль фолатов в мужской репродуктивной функции)